Изначально считалось, что первый источник появился в Эфиопии или Египте, после чего по торговым каналам (Средиземноморье) болезнь достигла Константинополя, и далее из этого центра распространилась на северные, южные и восточные части Византии. Однако, согласно последним исследованиям, возбудитель Юстиниановой чумы возможно появился не в Африке, а в Центральной Азии. Природными резервуарами являлись грызуны — сурки, суслики, песчанки, крысы, мыши, которыми изобилует этот регион, а переносчиками — живущие на грызунах блохи. Позднее эпидемия прошлась по Северной Африке, всей Европе, Центральной и Южной Азии и Аравии, но за всё своё время практически не коснулась Восточной Азии.

Преимущественно бубонная и септическая формы. Никто из современников эпидемии не упомянул о таком бросающемся в глаза признаке, говорящем о лёгочной чуме, как кровохаркание . Особенный ужас наводила на современников первично-септическая чума. Внешне здоровый человек при ней погибал в тот же день, причем до появления каких-либо клинических признаков.